El 10 de marzo de 1952 un golpe de Estado comandado por el general Fulgencio Batista derrocó al presidente democrático Carlos Prío Socarrás.

No obstante el escandaloso nivel de corrupción y violación de derechos humanos hizo que comience a gestarse un grupo partidario opositor para desplazar a Batista: el Movimiento 26 de Julio, de ideología básicamente nacionalista-anticomunista.

El 25 de noviembre de 1956, ese grupo de guerrilleros (entre los que se destacaban Fidel y Raúl Castro y El Che) partieron desde México hacia Cuba. Al llegar, el Ejército les había preparado una emboscada en Alegría de Pío y gran parte murió en combate.

La historia oficial habla de "doce" sobrevivientes, de los 82 guerrilleros que desembarcaron en Cuba que se restablecieron en Sierra Maestra.  Una vez organizados, el Movimiento 26 de Julio se constituyó en todo el país con el fin de apoyar a la guerrilla. En ese lugar, Guevara actuó como médico y combatiente.

En ese tiempo quedó demostrada la frialdad de su personalidad, ya que su acérrimo desprecio por los traidores hizo que debiera ejecutar él mismo a algunos guerrilleros díscolos.
La popularidad de Fidel Castro iba creciendo a través de la utilización de la prensa y eso iba creando adeptos.

Para fines de mayo el ejército guerrillero había crecido a 128 combatientes bien armados y entrenados. El Che estaba a cargo atender a los heridos y de a poco fue profundizando su capacidad de mando y disciplina. Por eso, Fidel Castro lo designó Comandante, dejándolo al mando de la Segunda Columna que debía detectar y ajusticiar a espías e infiltrados.
El ejército de Batista quería desgastar a los guerrilleros que sólo contaban con 280 hombres, contra los 10.000 soldados y por eso preparaba diferentes ofensivas. Sin embargo fueron incapaces de acorralarlos. La debilidad del gobierno se hizo evidente y Fidel Castro expandió la guerra al resto de Cuba.

El gobierno de Batista se vio terminado con la toma del tren blindado en Santa Clara. Una vez en el poder, Fidel siguió como Comandante en jefe de las fuerzas armadas, constituyéndose como dato una comisión depuradora que quería terminar con los llamados criminales de guerra. El Che desempeñó funciones clave, entre ellas Director del Departamento de Industrialización del Instituto Nacional de Reforma Agraria (INRA), Ministro de Industria y presidente del Banco Nacional, además de representar internacionalmente a Cuba.

Estaba convencido que Estados Unidos no permitiría las reformas económicas y sociales que proponía la revolución. Por esa razón era partidario de radicalizar la revolución para instalar un sistema socialista, prepararse para una confrontación abierta con Estados Unidos, buscar el apoyo de la Unión Soviética y abrir nuevos focos guerrilleros en América Latina para realizar una revolución de alcance continental. El 12 de junio salió en el primero de sus viajes diplomáticos internacionales, con el fin de abrir nuevos mercados para el azúcar, producto fundamental de la economía cubana.

Entre otros importantes resultados del viaje, Cuba estableció relaciones comerciales con la Unión Soviética.

Desde sus cargos el Che impulsó la nacionalización de empresas y el trabajo voluntario. Una de las características por las que se destacó en la función pública fue una estricta austeridad y la falta de privilegios para él y su familia.
Fue la Revolución Cubana y el apoyo que le demostraba la población lo que impulsó a Estados Unidos a promover un plan para reducir las desigualdades en la región. Cuba no se opuso en principio, pero sostuvo que era necesario primero que Estados Unidos permitiera el libre comercio de los productos latinoamericanos, eliminara los subsidios proteccionistas a sus productos, y que se promoviera la industrialización de América Latina, pedido que EEUU no aceptó.

Hubo actos de sabotaje, terrorismo, asesinatos de los líderes cubanos, ataques militares e infiltraciones para desestabilizar al gobierno cubano y lo llevaran al colapso para octubre de 1962. La ofensiva de aislamiento contra Cuba avanzó en enero de 1962 cuando los países americanos tomaron la decisión de excluirla de la OEA. Como respuesta, a fines de junio de 1962, la Unión Soviética y Cuba tomaron la decisión de instalar misiles atómicos en Cuba, como intento de disuadir a Estados Unidos de invadir Cuba.

El hecho llevaría a la llamada crisis de los misiles.
Desde que la Revolución Cubana tomó el poder, el Che comenzó a organizar y promover experiencias guerrilleras en América Latina, destacándose las que se abrieron en Guatemala, Nicaragua, Perú, Colombia, Venezuela y Argentina. Todas ellas fracasaron, pero sentaron las bases de futuros movimientos guerrilleros.
En 1963, envió a un grupo guerrillero a la Argentina. El grupo se instaló en la provincia de Salta, bajo el nombre de Ejército Guerrillero del Pueblo (EGP), con apoyos en Bolivia, Córdoba y Buenos Aires. El grupo fue sufriendo diferentes complicaciones que lo llevaron a un colapso completo en 1964.

A fines de 1964 el Che Guevara había decidido dejar el gobierno para encabezar el envío de tropas cubanas a otros países con el fin de apoyar los movimientos revolucionarios en marcha. A principios de 1965 le escribió una famosa carta a Fidel Castro renunciando a todos sus cargos y a la nacionalidad cubana y anunciando su partida hacia «nuevos campos de batalla».

Es en esa carta donde aparece, en la firma, la frase «hasta la victoria siempre»,.